蛋雞脂肪肝出血綜合征（Fatty liver hemorrhagic syndrome, FLHS）是蛋雞養(yǎng)殖過程中一種常發(fā)的營養(yǎng)代謝性疾病，影響蛋雞產(chǎn)蛋高峰期的出現(xiàn)，導(dǎo)致蛋雞產(chǎn)蛋率下降，嚴(yán)重的會引起雞只突然死亡，隨著集約化養(yǎng)殖的發(fā)展，蛋雞FLHS的發(fā)病率也逐年升高，給蛋雞養(yǎng)殖業(yè)了造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。

由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制還未闡明，目前臨床上還沒有有效的治療藥物。在近些年的研究中，對于膽汁酸的認(rèn)識越來越深入。膽汁酸與肝臟脂代謝密切相關(guān)，通過激活法尼酯X受體和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體，調(diào)節(jié)脂代謝、糖代謝、炎癥反應(yīng)等，影響多種代謝疾病進(jìn)展。

本文旨從蛋雞FLHS的發(fā)病機(jī)理、肝臟代謝紊亂時的膽汁酸變化、膽汁酸紊亂對肝臟代謝功能的影響等方面對膽汁酸對蛋雞FLHS的防控效果的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：蛋雞脂肪肝出血綜合征；膽汁酸；脂質(zhì)代謝；炎癥

蛋雞脂肪肝出血綜合征（Fatty liver hemorrhagic syndrome, FLHS）是一種常發(fā)于高產(chǎn)蛋雞的營養(yǎng)代謝性疾病，可導(dǎo)致肝臟脂肪變性、出血，引起產(chǎn)蛋率下降，甚至導(dǎo)致雞只突然死亡，死亡率高達(dá)5%。

蛋雞FLHS常發(fā)于籠養(yǎng)蛋雞，其發(fā)病率可達(dá)40%。蛋雞FLHS一般發(fā)生在開產(chǎn)期10周左右到產(chǎn)蛋期末，主要發(fā)生在產(chǎn)蛋后期。臨床特征主要表現(xiàn)為：精神差，多俯臥；雞冠和肉髯發(fā)紺、腹部因大量脂肪沉積而下垂。剖檢可見肝臟腫大、質(zhì)地柔軟易脆、顏色變黃，觸之有油膩感，肝臟表面有出血點；腹脂墊增大增厚且顏色變黃；常伴有腎臟腫大。

一、蛋雞FLHS的發(fā)病機(jī)制

目前對于FLHS的發(fā)病機(jī)制尚無明確的定論，還存在于假說的階段。由于蛋雞FLHS的發(fā)生機(jī)理與人的代謝相關(guān)脂肪性肝�。∕etabolic asscociated fatty liver disease, MAFLD）類似，因此常參考MAFLD的發(fā)病機(jī)理。

以前其發(fā)病機(jī)理比較公認(rèn)的是“二次打擊學(xué)說”：

第一次打擊是由于胰島素抵抗和體內(nèi)脂肪分解產(chǎn)生的過量的游離脂肪酸進(jìn)入肝臟中，引起肝臟中的脂質(zhì)代謝紊亂，甘油三酯（Triglyceride, TG）大量沉積，肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性；

第二次打擊是肝臟的脂肪變性引起機(jī)體氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和肝損傷，產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞因子，而過量的炎性細(xì)胞因子又會加劇肝細(xì)胞的脂肪變性，發(fā)展為更嚴(yán)重的脂肪性肝炎，甚至肝纖維化和肝硬化。

但隨著研究的不斷深入，目前更多學(xué)者指出“二次打擊學(xué)說”現(xiàn)在已經(jīng)過時，它不足以解釋該病發(fā)生的分子和代謝變化，“多重打擊學(xué)說”更能解釋該病發(fā)生過程，即脂肪沉積、胰島素抵抗、脂肪組織分泌的激素、營養(yǎng)因素、炎癥通路、腸道微生物群以及遺傳和表觀遺傳因素共同參與著該病的發(fā)生（圖1）。

圖1. FLHS發(fā)病機(jī)理

Figure 1. The pathogenesis of FLHS

二、膽汁酸的生理學(xué)功能

膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，是膽固醇的衍生物。膽固醇的類固醇核具有四個稠合的碳環(huán)，其中包括3個六碳環(huán)和1個五碳環(huán)。大多數(shù)膽汁酸沿稠合的A、B環(huán)平面具有5β－OH基團(tuán)和順式構(gòu)型。

哺乳動物中的膽汁酸多數(shù)是C24－5β膽汁酸（5β－膽酸），大多數(shù)膽汁酸與甘氨酸（glycine）或�；撬幔╰aurine）綴合，形成鈉鹽或鉀鹽（膽汁鹽）。一般在正常生理pH范圍內(nèi)，為增加溶解度，膽汁酸多帶上負(fù)電荷。羥基和碳骨架另一側(cè)的羧基，使得膽汁酸同時具有高度疏水性表面和面向碳架的親水性表面。因此，膽汁酸是具有強(qiáng)大“洗滌劑”特性的兩親性分子。

按來源分，可分為初級膽汁酸（primary bile acids）和次級膽汁酸（secondary bile acids）。初級膽汁酸由肝臟中的膽固醇合成，在肝細(xì)胞中合成后，通過小管（頂端）膜分泌到膽汁中并儲存在膽囊中。初級膽汁酸經(jīng)腸道細(xì)菌代謝后，轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸。未經(jīng)綴合的膽酸（Cholic acid，CA）、鵝脫氧膽酸（Chenodeoxycholic acid，CDCA）稱為初級膽汁酸，也屬于游離型膽汁酸；它們與甘氨酸、�；撬峤Y(jié)合后，即稱為結(jié)合型膽汁酸。人膽汁酸池由CA和CDCA，次級膽汁酸包括脫氧膽酸（deoxycholic acid, DCA）和石膽酸（lithocholic acid, LCA）組成。研究表明，雞的膽汁酸均為24碳結(jié)構(gòu)，膽囊內(nèi)主要儲存著牛磺鵝脫氧膽酸（Taurochenodeoxycholic acid，TCDCA）和牛磺膽酸（Taurocholic acid，TCA），TCDCA的含量占總膽汁酸的八成以上，而TCA含量只占兩成不到。

經(jīng)過近10年來的研究，人們發(fā)現(xiàn)膽汁酸不僅僅是“消化洗滌劑”和控制膽固醇分解代謝的主要途徑，膽汁酸還是參與調(diào)節(jié)各種代謝過程的激素。除腸肝循環(huán)（enterohepatic circulation）外，膽汁酸通過激活法呢醇X受體（farnesoid X receptor, FXR）和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體（G protein-coupled bile acid receptor, TGR5）來調(diào)節(jié)自身代謝的平衡；還可通過特異性結(jié)合其受體激活宿主的各類信號分子，調(diào)節(jié)甘油三酯，膽固醇，葡萄糖和能量穩(wěn)態(tài)。

三、膽汁酸對蛋雞FLHS的調(diào)控作用

（一）膽汁酸對脂質(zhì)代謝的調(diào)控作用

膽汁酸是膽固醇的代謝終產(chǎn)物，膽汁酸代謝異常與血脂調(diào)控的異常密切相關(guān)。在FXR基因敲除的小鼠中可以觀察到肝臟脂質(zhì)異常蓄積、外周血總膽固醇( total tholesterol，TC)和甘油三酯(triglycerides，TG)升高，F(xiàn)XR激動劑不能降低TC和TG的水平，但可以降低野生小鼠血清中TC和TG水平。血脂異常也會引起 膽汁酸變化：在動物實驗中，高脂飲食(high fat diet，HFD)處理后小鼠肝臟膽汁酸合成相關(guān)酶(CYP7A1)表達(dá)不變，總膽汁酸濃度降低、血結(jié)合膽汁酸濃度升高；當(dāng)飲食從高脂飲食轉(zhuǎn)變?yōu)槠胀�飲食后，膽汁酸合成相關(guān)酶(CYP7A1)表達(dá)降低，膽汁酸組分很大程度上逆轉(zhuǎn)，以上提示膽汁酸是參與脂代謝的重要內(nèi)源性代謝分子。膽汁酸可能通過激活FXR參與肝臟脂質(zhì)代謝，降低TC和TG，其可能的具體機(jī)制為:

（1）膽汁酸抑制微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白和載脂蛋白B基因的表達(dá)，進(jìn)而減少極低密度脂蛋白的分泌，此過程受 FXR影響；

（2）膽汁酸-FXR通過誘導(dǎo)脂蛋白脂酶的輔助因子載脂蛋白CⅡ( apolipoprotein C-II，ApoCⅡ)的表達(dá)，并抑制載脂蛋白CⅢ的活性，從而增強(qiáng)LP 的活性，發(fā)揮脂解甘油三酯的作用，降低TG；

（3）FXR誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖物激活受體α表達(dá)，上調(diào)脂肪酸β-氧化相關(guān)酶，促進(jìn)游離脂肪酸的氧化，減少脂質(zhì)沉積。

（二）膽汁酸具有降低血糖的作用

膽汁酸可以降低空腹胰島素、餐后血糖，增加餐后GLP-1和C肽。其機(jī)制是通過激活TGR5，促進(jìn)線粒體氧化磷酸化和鈣內(nèi)流，誘導(dǎo)腸道L細(xì)胞分泌GLP-1，促進(jìn)胰島素的釋放并抑制胰高血糖素的分泌，可以降低血糖、降低食欲、減輕體重、改善糖耐量。

（三）膽汁酸對炎癥反應(yīng)的調(diào)控作用

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)和脂多糖( lipopolysac- charide，LPS)可誘導(dǎo)代謝性炎癥，而CA、GCA、DCA、CDCA等膽汁酸可以抑制TNF和LPS誘導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化蛋白-1的釋放，提示膽汁酸具有抗炎作用。在實驗性結(jié)腸炎模型中，膽汁酸受體TGR5的激動劑環(huán)丙沙星可以抑制炎癥。TGR5在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中表達(dá)增加，可以拮抗LPS誘導(dǎo)的NF-κB 信號，減少炎癥介質(zhì) TNFα 和白細(xì)胞介素6 ( interleukin-6，IL-6 )的釋 放，從而發(fā)揮抗炎作用。也有研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物通過對膽汁酸的代謝調(diào)節(jié)，激活膽汁酸受體，增加腸道特異性表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子的數(shù)量，抑制腸道炎癥。

（四）膽汁酸與腸道微生物

次級膽汁酸（secondary bile acids）是腸道菌群的重要代謝產(chǎn)物之一，并與腸道菌群相互作用：腸道菌群影響膽汁酸的結(jié)構(gòu)修飾，并影響膽汁酸的重吸收；而膽汁酸可以通過破壞細(xì)菌細(xì)胞膜完整性、損傷其DNA或使其蛋白變性失活，直接抑制腸道細(xì)菌的增殖；或通過誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素等因子，間接抑制細(xì)菌的增長；或作為誘導(dǎo)物調(diào)節(jié)致病菌毒力因子的表達(dá)，從而維護(hù)腸道屏障并防止細(xì)菌移位。腸道菌群通過FXR來影響膽汁酸循環(huán)，進(jìn)而調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝的平衡。FXR可通過成纖維細(xì)胞生長因子15 /19 ( fibroblast growth factor，F(xiàn)GF15 /19) 減少局部腸道炎癥和免疫反應(yīng)。

膽汁酸是一種具有代謝和內(nèi)分泌功能的多效性激素樣信號分子，可以通過激活體內(nèi)分布廣泛的膽汁酸特異性受體，在調(diào)節(jié)膽固醇和甘油三酯代謝、胰島素抵抗、代謝性炎癥與肝臟脂肪變性等方面的發(fā)揮重要作用。

隨著研究的深入，充分認(rèn)識到膽汁酸的臨床價值將有助于通過其在蛋雞脂肪肝出血綜合征的表現(xiàn)在預(yù)測、診斷、監(jiān)測和判斷預(yù)后等多方面利用其價值。